基因治疗小圆桌：腺相关病毒介导的基因治疗在肿瘤中的应用
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肿瘤常用治疗方法有哪些？
传统肿瘤的治疗方法主要包括手术、放射治疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及内分泌治疗等。
什么是基因治疗？
基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞，纠正或补偿缺陷和异常的基因，以达到根治疾病的目的。
为什么选择基因疗法？
常用的肿瘤治疗方法通常不能完全根除肿瘤细胞，且具有严重的不良反应。而基因治疗方法的关键在于寻找有效的治疗基因并通过合适的载体运送到靶细胞。目前，国内外已对人类单基因遗传病和肿瘤开展了临床的基因治疗。
什么是腺相关病毒？
腺相关病毒（AAV）是一种无包膜单链线状DNA缺陷型病毒，外包二十面体衣壳蛋白，直径20~26nm，是动物病毒中最小的病毒，可以针对基因治疗应用中非常特定的功能进行工程设计。
为什么选择腺相关病毒？
AAV相对安全，免疫原性低，并且在分裂细胞和静止细胞中表现出高基因转移效率和稳定的长期表达，已被证明在临床前和临床环境中是安全有效的。
目前FDA批准上市的两款基因治疗药物Luxturna和Zolgensma，分别用于治疗II型先天性黑蒙（LCA2）和脊髓性肌萎缩症（SMA），以及许多有潜力的基因治疗管线，皆采用AAV腺相关病毒作为载体。
AAV载体介导的肿瘤基因治疗
AAV介导的抗血管生成治疗
VEGF是一种介于病变和健康组织之间的重要中介因子，也是抗肿瘤治疗的关键因子，单次静脉注射 AAV/VEGF-Trap不仅可以抑制原发肿瘤的生长，而且可以预防肿瘤细胞发生肺转移。
有实验表明，肌肉注射AAV1-sFlt1 可抑制卵巢癌皮下细胞系（SHIN3）瘤体生长并提高小鼠生存率。
AAV介导的其他抗血管生成基因的传导，如色素上皮衍生因子（pigment epihelium-derived factor，PEDF）和内皮抑素（endostatin）均表现出抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长和转移的作用。
AAV介导的自杀基因治疗
目前，最常用的自杀基因系统是单纯疱疹病毒Ⅰ型胸苷激酶（herpes simplex virus 1-thymidine kinase，HSV-tk）系统，AAV介导的HSV-tk/GCV治疗系统具有较强的抗肿瘤作用。已有研究表明，乳腺癌小鼠模型（michigan cancer foundation-7，MCF-7）内给予AAV2-HSV-tk对肿瘤生长有75%的抑制作用。
AAV介导的小RNA治疗
AAV介导的shRNA 广泛应用于基因敲除，HPV E6和E7癌蛋白与宫颈癌相关，AAV/shRNA传导的HPV-16 E6/E7能明显抑制肿瘤生长。
有报道表明，AAV2 /siRNA可以通过部分抑制内皮细胞的存活，明显抑制乳腺肿瘤的血管生成。
还有研究显示AAV介导的miRNA-221/222可抑制肿瘤生长，诱导肿瘤凋亡。
AAV介导的免疫相关治疗
AAV可将致癌抗原传递给抗原呈递细胞（antigen presenting cells，APCs），从而引发针对表达该抗原的的免疫应答。另外AAV还可以通过向肿瘤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、成纤维细胞等传递细胞因子激活肿瘤局部免疫应答，获得抗肿瘤能力。
AAV介导的肿瘤抑制治疗
研究表明 AAV-LIGHT通过活化细胞毒性T淋巴细胞和增强肿瘤位点的淋巴细胞浸润来抑制肿瘤生长，瘤内注射 AAV-LIGHT能够显著降低肿瘤的重量和大小。
结语
虽然目前有超过800个细胞和基因治疗项目正在临床开发中，其中包括杜氏肌营养不良症和亨廷顿舞蹈症等，大部分还局限于临床试验，并没有作为常规治疗手段在临床上普及，但其治疗肿瘤的巨大潜力鼓舞着我们不断钻研，突破和创新。
参考文献：
Yin L , Keeler G D , Zhang Y , et al. AAV3-miRNA vectors for growth suppression of human hepatocellular carcinoma cells in vitro and human liver tumors in a murine xenograft model in vivo[J]. Gene Therapy, 2020.
杨小娟, 李振昊, 苟元凤,等. 腺相关病毒介导的基因治疗在肿瘤中的研究进展[J]. 基础医学与临床, 2021, 41(4):5.
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南京贝思奥 (BIONCE) 生物科技有限公司成立于2020年，公司致力于基于重组病毒的基因治疗药物的研发、生产与质量控制，并研制具有自主知识产权的临床基因治疗药物。主要用于治疗眼科疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤、罕见病等，打造基因治疗技术研发创新基地。
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