好文分享 | 生物类似药药学相似性研究浅析

在生物类似药的研究过程中，需要先调研参照药有关信息，建立结构和功能的关联，从而确定关键质量属性，制定相似性的判定标准，再根据比对研究结果分析判断相似性程度并进行研发策略的调整。目前，生物类似药是按照与其他药品同样严格的质量、安全和疗效标准批准的，现行的类似药审批监管流程与新生物制品一样，包括注册审批、生物制品的批签发和上市后的监管。

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生物类似药相似性评价

2.1 相似性评价一般考虑

生物类似药最为重要的就是需要做到在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性，而关于多相似才能被称为相似（How similar is similar）一直是最具争议的焦点。在2021年出台的《生物类似药相似性评价和适应症外推指导原则》中详细写到，关于生物类似药的相似性评价要求对药学、非临床、临床比对研究设计和结果进行综合评价，以确定候选药与参照药的整体相似性。应遵循逐步递进研究的不同阶段均应开展相似性评价，非临床和临床研究应基于前期药学比对结果进行针对性设计。如果前期药学研究结果显示候选药与参照药之间存在微小差异，且后续针对性非临床和临床比对研究未检测到临床意义的差异时，可认为候选药与参照药具有相似性。但如果前期药学研究出现明显差异，或前期药学研究显示存在微小差异但后续非临床和/或临床研究检测到具有临床意义的差异时，则不能判定为相似。

2.2 相似性评价基本原则

生物类似药相似性评价一般应遵循以下三条基本原则：

1）比对原则：每一阶段的每一实验，均应与参照药同时进行，并设立相似性的评价方法和标准。

2）逐步递进原则：分阶段证明候选药与参照药的相似性，对前一阶段比对试验研究结果存在不确定因素的，在后续研究阶段还必须选择敏感的技术和方法设计有针对性的比对试验进行研究，并评价对产品的影响。

3）一致性原则：比对试验所使用的样品应当保持前后一致性，候选药应当为生产工艺确定后生产的产品。对工艺、规模或产地等发生改变的，应当评估对产品质量的影响，必要时还需重新进行比对试验研究。

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药学相似性研究

3.1 参照药和候选药的选择

参照药是指已获批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对试验研究用的产品，包括生产用的或由成品中提取的活性成分，通常为原研产品。而候选药是指按照生物类似药研发和生产的，用于比对试验研究的药物。在药学相似性研究中，参照药与候选药的选择遵循原则具体见下表2：

3.2 关键质量属性认知和评估

参照药关键质量属性的认知和评估是药学比对研究的重要基础，而对于关键质量属性，通常是通过逐步递进法对其进行评估。对于早期开发阶段，可结合对参照药的质量分析和评估，以及国内外公开的专利、文献、非临床和临床试验数据等，建立参照药的目标产品质量概况。随着对参照药质量研究的深入和认知的提升，则需要进一步识别和评估产品关键质量属性与临床风险获益之间的相关性，应采用合适的风险评估工具对质量属性进行分级，对于质量属性权重的评估应有合理的研究数据和公开文献支持。如存在质量属性影响临床表现，或与临床表现之间的相关性存在不确定性等相关情况时，其质量风险应评估为更高的等级。

候选药的开发应以尽可能减少候选药和参照药的质量差异为目标，鼓励采用先进的工艺开发方法理解候选药关键物料属性、关键工艺参数和关键质量属性之间的相关性，有针对性地开发工艺和制定产品控制策略，建立起综合物料、工艺、设施设备、过程控制、放行和稳定性检测等要素的有效的质量风险控制体系。稳定性比对研究可不必进行风险分级， 但应体现在质量相似性评价中。

3.3 药学研究与评价

药学比对研究是生物类似药研发和评价的基础和前提，是简化非临床和临床研究的先决条件。对于生物类似药，其药学研究思路不同于创新药循序渐进的特点，而是应当围绕参照药的目标产品质量概况开展药学研究。主要包括以下内容：

3.4 质量属性风险评估

质量相似性评价指标有蛋白结构和理化特性、纯度和杂质、生物学活性、免疫学特性、稳定性等，对于这些质量属性，我们需要对其进行分级，分级标准基于对参照药质量属性的认知程度及其临床风险的相关性。

生物类似药药学比对研究以证明候选药和参照药质量相似为目的，并基于候选药生产企业对参照药的质量分析结果建立相似性评价可接受标准。结合质量属性风险评估结果，对高风险和中风险质量属性，可采用质量范围方法进行定量评估；对低风险和无法采用定量方法评价的质量属性，可采用头对头定性比对或图谱比对的方法进行评估。最终，基于整体的药学比对研究结果对候选药和参照药之间质量进行综合评估，对质量差异与临床风险获益之间的相关性认知尚不充分或存在不确定性的，需结合非临床和/或临床证据科学论证质量差异是否具有临床意义。

在对质量属性的风险进行评估时，可使用风险优先评估法（RPN）、风险排序分析法（RRA）等方法。RPN法通常评估质量属性发生偏移所造成影响的严重性（对病人安全及产品有效的影响）和可能性（属性发生偏移的几率）；RRA法则是考虑该质量属性对安全性和有效性的影响和该影响的不确定度。

以RPN法为例对各质量属性进行风险严重性评分，通常按照0~9进行评分，权重≥4.0的质量属性，属于高风险项，需严格控制变动范围；权重位于2.0~3.9的质量属性，属于中风险项，需要将其控制在一定范围内；权重≤1.9的质量属性，属于低风险项，可以适当放宽控制范围。RPN法评分依据与相似性评价标准设立原则见下表3。

以抗体类药物为例，其主要关注的质量属性、风险严重性评分及相似性评价标准见下表4。此表仅供参考，具体项目应依据其特殊性进行具体分析。

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总结

对候选药和参照药进行的药学研究质量相似性的评估，应当建立在对产品质量属性充分表征和比对研究的基础上。针对质量相似性研究中观察到的候选药和参照药之间的差异，应当结合产品不同质量属性之间的相关性进行评估。此外，结合药学研究中质量属性与临床安全性、有效性和免疫原性之间的相关性，可进一步在非临床和临床研究中重点关注质量差异是否对产品安全性、有效性和免疫原性等产生影响。

在后续阶段，生物类似药非临床和临床研究均是基于前期药学比对结果进行针对性设计的，以解决候选药和参照药间的不确定性，进而支持整体相似性评价。最终，药物的整体相似性评价应根据药学、非临床及临床比对试验结果进行综合评价，确定候选药与参照药的整体相似性。如候选药和参照药间的质量差异对临床安全性和有效性产生影响，则不宜按生物类似药进行研发。

参考文献：

5. 《ICH Q9: Quality Risk Management》

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