眼科小课堂：干性年龄相关性黄斑变性治疗研究进展

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是由多因素引起的退行性疾病，是老年人群低视力乃至失明的主要原因，2040年全球AMD患者数量预计将达到2.88亿例。我国70岁以上人群AMD的患病率为20.2%，随着我国人口老龄化的加剧，AMD的患者数量也在持续上升。

根据眼底表现，AMD一般分为渗出型（湿性）及萎缩型（干性）两类，干性AMD（dry age-related macular degeneration，dAMD）较为常见，约占所有AMD 患者的 80%左右。

dAMD发展至晚期可表现为地图样萎缩（geographic atrophy，GA），其特征是由于黄斑视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）、光感受器和毛细血管的丧失导致不可逆的视力丧失。

目前，dAMD发病机制尚不完全明确，年龄、遗传、环境以及不健康的生活方式等均可作为诱发本病的危险因素。本病的治疗也仍无明确、统一的临床指南。本文主要对dAMD治疗的研究进展进行综述，以期为本病的临床研究及治疗提供参考。

目前，已有大规模的研究证实，补体激活在AMD的发病中起重要作用。补体系统是一种对外来入侵者进行破坏和攻击的系统，与各种蛋白质相互作用，导致体液免疫。其主要可以通过3种途径激活，分别是经典途径、旁路途径和凝集素激活途径。

抑制补体系统是一种涉及抑制补体蛋白以下调互补途径和形成膜攻击复合物的方法之一，是dAMD潜在的治疗方法。目前正在进行临床试验且初步显示效果理想的补体抑制剂有avacincaptad pegol（ACP），pegcetacoplan（APL-2）、NGM621。

神经保护剂具有延缓光感受器死亡的作用，从而延缓GA的进展。溴莫尼定是一种选择性α2肾上腺素受体激动剂，已通过多种机制证明了其神经保护作用。1项临床试验结果显示，200ug组和400ug组的GA面积大小分别减少了18%和27%，患者均未出现不良反应。但神经保护剂的有效性及安全性仍需进一步评价。

干性 AMD的基因治疗目前主要侧重于抗补体蛋白的持续表达，一种腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）AAVCAGsCD59 玻璃体腔注射可传递可溶性CD59 基因至视网膜细胞，阻止视网膜上的膜攻击复合物形成。1项Ⅰ期临床试验结果表明，与对照组相比，高剂量组AAVCAGsCD59 患者的GA进展率降低，各剂量组的治疗耐受性良好，没有剂量限制性毒性或向wAMD进展。另外有研究报道通过玻璃体腔注射GT005治疗GA患者的安全性和有效性目前正在进行Ⅱ期临床试验，表现出了明确的安全性。目前眼部基因治疗已证明了良好的安全性，但仍需要进一步评估AMD患者的基因表达，以明确最优的给药方案。

干细胞移植可以再生RPE和受损的光感受器，通过植入干细胞RPE和光感受器可以挽救视网膜，替代损伤的视网膜神经元。目前主要有人类胚胎干细胞、诱导多能干细胞和成体干细胞3种类型。1项Ⅰ期、Ⅱ 期临床试验评估了胚胎干细胞衍生的RPE细胞移植到视网膜下对GA患者的治疗效果。结果表明，9例患者中有6例患者的最佳矫正视力在视力表中改善至少11个字母，其他3例患者视力无变化。因此，干细胞治疗还需临床试验证实，进行细胞来源和移植技术的优化。

虽然炎症在wAMD中的研究更多，但其在干性AMD中也起着重要作用。在AMD人类和的动物模型中均发现了数种细胞因子和促炎症介质水平的增加，如白细胞介素（interleukin，IL）-1已被发现会导致光感受器的进行性损失，IL-17在AMD患者中也出现了高表达。研究发现，在合并GA的AMD 眼中，IL-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体2和C反应蛋白的水平均高于健康对照组，其水平也与GA的进展率相关。四环素通过避免补体系统激活、减少细胞因子和趋化因子的产生等作用，在AMD中具有抗炎潜力，有助于减少细胞损伤。多西环素和高温需求因子A1（high temperature requirement A serine peptidase1，HTRA1）基因靶向抗体也被研究用于治疗GA。研究显示，HTRA1调控区的变异可能导致RPE中HTRA1的表达降低。因此，HTRA1表达的增强可能是治疗AMD的可行治疗策略之一。

氧化应激主要是由于在线粒体产生过量活性氧（reactive oxygen species，ROS）导致的，ROS包括氧自由基、过氧化物、超氧阴离子和氧代谢的其他副产物等。过量的ROS和氧化脂蛋白导致蛋白质错误折叠、聚集、先天免疫反应的慢性激活和AMD的病理表型形成。抗整合素药物Risuteganib（ALG-1001）可下调氧化应激反应并恢复体内平衡，1项Ⅱ期临床试验显示，ALG-1001治疗中度dAMD患者表现出较好的临床疗效，近一半患者在视力表中获得8个或更多字母增加。食用抗氧化剂对进行性dAMD患者也有一定治疗作用，一项大型随机对照临床试验向AMD 患者提供高剂量抗氧化剂维生素和锌，结果显示可有效预防发展为wAMD。

在AMD 患者中，RPE细胞和感光细胞中的酶反应的视觉循环以及光传导级联可能会产生显著的炎症和代谢产物，这些产物的逐渐积累最终导致GA和视网膜损伤。其作用机制主要包括补充氘代维生素A、抑制视觉循环酶、抑制视黄醇结合蛋白4以及清除游离的全反式视黄醛。ALK-001作为一种氘代维生素A，以替代体内的维生素A，减缓疾病的进展，但目前该药物的临床疗效暂未公布，仍需临床试验验证其有效性及安全性。

随着人口老龄化的加剧，AMD的发病率也呈逐年上升的趋势。其中，dAMD的发生、发展机制较为复杂，与细胞凋亡失控、氧化应激、免疫与炎症反应、遗传、环境等多种因素相关。目前主要是通过干预各种作用通路，但确切可行的治疗方法仍需要临床试验进一步验证。

参考文献：

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南京贝思奥 (BIONCE) 生物科技有限公司成立于2020年，公司致力于基于重组病毒的基因治疗药物的研发、生产与质量控制，并研制具有自主知识产权的临床基因治疗药物。主要用于治疗眼科疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤、罕见病等，打造基因治疗技术研发创新基地。